Das Talent des Malers Alfred Rethel wurde früh erkannt. Schon mit dreizehn Jahren besuchte er 1829 die Düsseldorfer Kunstakademie und war Schüler in der Meisterklasse von Akademiedirektor Wilhelm von Schadow. Seine Begabung für die Historienmalerei wurde bald entdeckt und gefördert. 1836 setzte er sein Studium am Städelschen Kunstinstitut in Frankfurt am Main fort und begann danach seine Karriere als Historienmaler in Frankfurt und Dresden.
Höhepunkt seines Schaffens sind die Fresken für den Kaisersaal des Aachener Rathauses. Rethel gewann 1839 den vom Düsseldorfer Kunstverein ausgeschriebenen Wettbewerb und hatte die Aufgabe, die bedeutendsten Stationen im Leben des Kaisers Karls des Großen darzustellen. Er begann 1847 mit der Arbeit, musste jedoch bereits 1853 wegen einer Gemütserkrankung die Vollendung des Werkes seinen Schülern überlassen.
Ein Publikumserfolg war Alfred Rethels Holzschnittserie „Auch ein Totentanz aus dem Jahr 1848“ (gedruckt in Leipzig 1848). Er wurde dazu durch die erschütternden Ereignisse der Revolution von 1848, vor allem die Berliner Märzaufstände, angeregt. Rethel versuchte hier, durch Übernahme stilistischer und motivischer Elemente aus der Dürerzeit Verständnis für die Gegenwart zu erwecken.
In den letzten Jahren seines Lebens musste Rethel seine künstlerische Arbeit wegen seiner Krankheit einstellen.